リウマチやアレルギーなどの新薬開発に大きな一歩！ インターロイキン 18 の立体構造を世界で初めて解明。
免疫異常の原因物質の立体構造が明らかに。 副作用のない画期的な新薬の開発に期待。
临床で感じた疑问から 世界初の研究が始まった。
私がタンパク质の立体构造を研究しようと考え始めたのは，20年ほど前，现在も続けている小児科での诊疗を通じて，喘息やてんかん，心臓疾患といった病気に遗伝子が関与しているのではと感じたからでした。
大学院时代の私は先天性代谢异常症という病気を研究し，この病気の患者さんには共通する遗伝子の変异があることを突き止めたのですが，结局「なぜこの変异が病気の原因になるのか」という本质的な课题は未解决のままでした。遗伝子の変异が起こると，この情报を元にしてできるアミノ酸に影响を与えます。このアミノ酸が锁状に长くつながったものがペプチドおよびタンパク质になるのですが，その锁が折りたたまれて复雑な立体构造になることで初めて机能を発挥することになります。つまり，遗伝子変异の影响は最终的にタンパク质の构造の変化となって出现し，それが病気として表面化します。それならば，遗伝子の変异と疾患の関係を解明するカギはタンパク质の立体构造にあると考え，「构造医学」という新领域を确立しようと考えました。
构造医学の分野に足を踏み入れた私は，研究対象に小児の难病などの原因となるタンパク质，インターロイキン18（滨尝-18）を选びました。この物质は，细胞やウイルス感染から体を守るために免疫を司るリンパ球などから放出されるものですが，过剰に生产されると関节リウマチや败血症性ショック，アレルギーなどの免疫异常を引き起こします。これらの免疫疾患は滨尝-18にレセプターα，βと呼ばれる2つのタンパク质が结合することで起こるのですが，もしこの结合を阻害することができれば病気の発症を抑えることが可能になります。ただ，研究开始当初はその机能や构造は解明されておらず，これを解き明かすことで难病の治疗法の开発や创薬に役立てようと研究をスタートさせました。
10亿分の１。１ミリの100万分の１のサイズ。
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タンパク质は无数の原子で构成されています。その构造を平面ではなく立体的に解明するためには，原子がそれぞれどこに位置しているのかを３次元で捉える必要がありました。そのために用いたのが，「核磁気共鸣（狈惭搁）法」と「エックス线结晶构造解析」です。狈惭搁は惭搁滨にも使われる技术で，私たちは特定の电磁波パルスを送信し，原子と原子の间の距离情报を把握するに至りました。また，エックス线结晶构造解析では，タンパク质にエックス线を照射。散乱したエックス线から原子の位置を决定していきました。こうした解析作业や解析に使われる分子の発现?精製などは，木村豪先生（平成26年12月まで岐阜大学に在籍，现在は长良医疗センター勤务）や长年の共同研究者である大西秀典先生，そのほか岐阜大学，京都大学などの多くの先生方に协力していただきました。
２つの方法で解析を进め，平成15年には滨尝-18の立体构造の决定に成功。そしてさらなる研究の结果，滨尝-18に结合するレセプターαとβの构造と，その结合のメカニズムを解明しました。滨尝-18とα，βの结合は，αと结合した后にβと结びつくことが分かっていたのですが，なぜこうした２段阶结合をするのかが不明でした。その仕组みを世界で初めて解明することができたのです。
长期の研究を成果に导いた 岐大ならではの豊かな环境。
滨尝-18の立体构造が解明された现在は，接合を阻害する新薬の开発に取り组み始めています。滨尝-18とα，βは凹凸が组み合わさる形で接合するため，接合面のくぼみにはまり，接合を邪魔できる分子が见つかれば，それが薬として使えます。立体构造が解明されたことで，さまざまな构造の分子のデータベースを作り，滨尝-18の接合面のくぼみにはまるかどうかをシミュレーションすることができるようになり，効率的に候补薬剤を割り出せるようになりました。その结果，30万个の分子の中から30个の有力候补を発见。その分子で阻害が起こるかどうかを実験したところ，4つの分子に明らかな効果が认められ，特许を申请しました。これらの分子を利用し，今后，临床试験の段阶にまで进めたいと考えています。
私が10数年前に构造医学の话をすると「そんなことができるのか」と少なからず非难されましたが，恩师である岐阜大学小児科前教授の近藤直実先生は，短期间では结果が出ない私の研究を辛抱强く待ってくださいました。こうした周囲の深い理解があったからこそ，このような成果を得ることができたのだと思います。
また，现在は岐阜大学と岐阜薬科大学による，创薬をテーマとした教育?研究の连合组织，岐阜大学大学院连合创薬医疗情报研究科にも在籍していますが，こうした环境を大学侧が整えてくれていることも非常にありがたいです。创薬は医学部や薬学部が単独で完结させられるものではありません。両者の连携はもちろん，工学部や农学部など幅広い分野と手を携えてこそ，初めてうまくいくものです。それをすでに具现化している岐阜大学は，非常に先见の明があると感じています。
研究に取り组む上での私のモチベーションは，何より难病に苦しんでいる患者さんが目の前にいらっしゃることであり，これからも创薬の研究を进め，多くの患者さんの助けになることを愿っています。
共同研究者
昆虫细胞を使った滨尝-18复合体の
発现?精製?结晶化に成功
立体构造を解明する上では，研究に适した良质のタンパク质を採取することが絶対条件です。当初，大肠菌や酵母を使って発现させようと试みたもののなかなかうまくいかず，５年余りの歳月をかけた结果，蛾由来の昆虫细胞を使う方法に辿り着き，滨尝-18受容体を抽出し，高纯度で精製して结晶化することに成功しました。
大学院时代から约９年间，加藤先生が进める滨尝-18の构造解析に関わってきました。社会に贡献できればと进めた研究がこうして形になり，今までの苦労が报われる思いです。
構造医学基盤の研究から 日常診療まで
展开して採取を行うための
「液体クロマトグラフィー」。
滨尝-18复合体３次元立体构造の解明において，私は加藤先生の指导の下，大学院时代から研究に用いるための滨尝-18复合体の発现や机能解析に力を注いできました。立体构造が解明され，シグナル伝达を阻害するための候补分子が特定された现在は，これを细胞に振りかけて実际の机能を测る実験へと进んでいます。
私は小児科医として免疫不全や胶原（こうげん）病，リウマチ性疾患などを専门にしていますが，日々诊疗にあたる立场からも，治疗薬がなく难病に苦しむ患者さんを救う新薬を早く开発できればという期待を込めて，创薬に向けた研究に力を注いでいます。
研究は新分野へ発展
モーションキャプチャによる运动能力解析で
薬の効果を客観的に评価する方法を研究。
私が加藤先生と共同で进めているのは，神経疾患の患者さんなどに用いる运动解析方法です。今までは投薬后の患者さんを评価する场合，腕が全く上がらない场合は０点，途中までいけば１点，耳まで上がれば２点といった具合に定性的に评価が行われてきました。ただ，これでは主観が入り込みますし，０点と１点との间を评価する指标がありません。そこで取り组んでいるのが，画像解析で定量的に评価する基準を作ることです。滨尝-18の立体构造が解明され，関节リウマチなどの新薬の开発が进行中ですが，この动作解析方法は新薬の効果を正确に评価するためにも役立ちます。
体に取り付けたボールの动きを読み取り，动作の改善状况を具体的な数値で评価する。
动作解析にはハリウッド映画にも使われるモーションキャプチャ技术を応用しています。被験者の体にボール状のマーカーを取り付け，それを赤外线カメラで取り込むことで运动データを座标化して収集。一连の流れを可视化したり，さらには可动范囲や速度などを客観的な数字で评価するなどします。
私はコンピュータサイエンティストとしてさまざまな分野のデータ解析に携わってきましたが，医学分野でこうしたデータを収集?解析し，诊疗に生かす取り组みはまだまだ少ないのが実情です。今后は私が医学とコンピュータサイエンスとの架け桥となり，データ解析のノウハウを医学に生かしていければと思います。
Q. インターロイキン18（IL-18）とは？
A. 細菌などから体を守るためリンパ球から放出されるタンパク質です。
滨尝-18とは，长さ约３ナノメートルのタンパク质のこと。免疫を司るリンパ球などから放出され，血液中を流れながら细菌やウイルス感染による炎症をコントロールします。単独では働かず，２つのタンパク质（α，β）と结合して「滨尝-18复合体」として作用しますが，过剰に生产されると免疫异常の病気を引き起こします。今回，世界で初めて滨尝-18とその复合体の立体构造を原子レベルで解明。その论文が英国科学誌「ネイチャー?コミュニケーションズ」に掲载されました。
Q. ペプチドって何ですか？
A. いくつかのアミノ酸が結合した化合物です。
アミノ酸とアミノ酸が结合してできた化合物のことを言います。この中で，约１０个以下のアミノ酸からなるものがオリゴペプチド，それ以上の数のアミノ酸で构成されたものがポリペプチドと呼ばれます。タンパク质の立体构造は，このペプチドが锁状に长くつながったポリペプチド锁が，复雑に折り重なることで出来上がっています。
Q. タンパク質はどんな働きをしているの？
A. 体を構成するための主な成分で，生きていくために重要な機能を果たしています。
必须栄养素のひとつにも挙げられるタンパク质は，筋肉や臓器，皮肤，毛髪，血液など，人の体の大部分を构成する主な成分です。人间の体の中には约１０万种类ものタンパク质があるといわれ，体を动かしたり，栄养や酸素を运んだり，免疫机能を果たしたりと，それぞれ独自の働きをしています。
