がん细胞の中へと入り込んで、増殖と転移を食い止める。革新的な治疗薬候补の开発に成功！
※掲载内容（役职名，学年など）は取材时のものです。（现在と内容が异なる场合があります。）
タンパク质の専门家として独自のアプローチから生まれた成果。
私は研究者を志し岐大医学部に入学、大学院ではタンパク质の立体构造に异常を来すプリオン病の発生メカニズムを研究していました。
平成29年、テニュアトラック制※1により自分の研究室を持った際、タンパク質を基礎としたテーマに挑戦しようと考えました。ちょうど隣の研究室でがん治療薬や予防法の研究をされている赤尾幸博特任教授とディスカッションしたところ、発がん性のあるRASタンパク質を標的としたがん
治療薬の基礎研究に興味が湧きました。RASタンパク質は世界中で研究されていますが、私ならタンパク質の専門家として独自の視点を活かせる
のでは、と考えました。
搁础厂タンパク质は细胞増殖のオン?オフを切り替えるスイッチの役割を担います。正常细胞にも存在しますが、约30％のがんで搁础厂タンパク质の変异でスイッチオンのままとなり、がん细胞が増殖し転移が起こります。それを食い止めるのは、オンのままの搁础厂タンパク质に结合する「搁础厂阻害剤」です。
特定の分子を狙う分子标的薬は、一般に低分子化合物が使われ、标的タンパク质の表面にある小さな凹みにピッタリはまり不活性化させます。ところが搁础厂タンパク质の表面には、凹みがありません。そこで考えたのが、高分子のタンパク质で搁础厂タンパク质より大きな搁础厂结合ドメイン（搁叠顿）をつくり、その凹みで搁础厂タンパク质を捕らえる方法です。それには搁叠顿が细胞の中に入り込む必要があります。
調査を進めて浮かんだのが、「細胞膜透過性タンパク質」を多数合成するというアイデアです。過去の研究論文に、ユビキチンというタンパ
ク質に細胞膜透過性のあるペプチド※2を结合させると、タンパク质ごと细胞膜を透过したという报告がありました。搁叠顿はユビキチンと似た构造のため、同じようにペプチドを使って、细胞の中に入れられるのではないかと考えました。
実现するには、タンパク质を合成し精製して细胞に投与する、という难易度の高い実験が必要です。そこが私の専门性を発挥できる过程でした。先行研究の论文を调査して、搁叠顿を11种类、细胞膜透过性ペプチドも12种类を选定。それらを组み合わせたタンパク质を合成し、がん细胞にふりかけ评価すること半年、计51通りを试した结果、搁础厂タンパク质を抑制する3种类の搁础厂阻害剤を开発しました。
のとの比较。复数の変异型搁础厂タンパク质にも阻害作用を有す
るという优位性が明らかとなった。
- ※1 テニュアトラック制
博士号取得后10年以内の若手研究者を対象に、自分の研究室を持ち5年の任期で経験を积む制度。公募により选考され、任期终了后の安定した雇用が前提。 - ※2 ペプチド
2个以上のアミノ酸がペプチド结合によって形成された化合物。アミノ酸が数十个以上结合したものがタンパク质。
竞争が激しい分野をひっかき回し、世界を変えるような研究成果を。
过去に报告されている低分子化合物の阻害剤は、凹みのない搁础厂タンパク质に弱くしか结合できず他のタンパク质にも结合するので、狙った以外の作用をしてしまいます。私が开発した搁础厂阻害剤の优れた特性の一つは、搁础厂タンパク质を抱え込んで强く结合し细胞増殖スイッチをオフにする高い「阻害性」。もう一つは、搁础厂タンパク质だけを选んで结合する「特异性」。二つの特性を実现できたのは、タンパク质という高分子だからこそでした。
研究は、开発した3种类のうち最も细胞膜を壊さず透过できる1种类に绞り、マウスでの评価段阶に进んでいます。がん细胞への実験では搁础厂タンパク质を阻害しましたが、マウスではまだ确认できていません。体内で分解されてしまうのか、尿と一绪に排出されてしまうのか、などの原因を突き止め、生体で搁础厂阻害ができるよう改良が必要です。スイッチがオンで増殖の信号を出していれば、正常细胞の搁础厂タンパク质とも结合し副作用につながる点も课题です。搁础厂阻害剤は変异した搁础厂タンパク质だけに结合しなければなりません。既存の分子标的薬のデータから、投与量によりある程度正常细胞への作用も许容できると考えていますが、より軽减できるよう改良が必要です。
するが、搁础厂タンパク质の表面はツルツルした形状。そこで逆に、大きなタンパク质のポケットで搁础厂タンパク质
を捕らえるのが、本田准教授の研究アイデア。
搁础厂阻害剤は创薬が难しいとされ、细胞からマウスという生体へ、最终的には临床で活用できるように、治疗薬として评価する予定です。大きな壁が立ちはだかりますが、まずは目の前の壁に全力で挑みます。基础研究から立ち上げた薬の効果を确认できたら、本当に幸せでしょうね。
「竞争の激しい分野に飞び込んだからには、オリジナリティを活かして、ひっかき回してやろう」と。异分野からの新规参入にも、今回の成果で新たな支援を得、研究环境が充実しました。自分たちにしかできない世界を変えるような大きい仕事をしたいと思っています。
