がん细胞由来细胞外小胞の标的细胞表面への结合机构を分子レベルで解明
岐阜大学糖锁生命コア研究所教授铃木健一（国立がん研究センター研究所先端バイオイメージング研究分野分野长併任）、岐阜大学连合农学研究科博士课程大学院生磯贝树らの研究グループは、岐阜大学糖锁生命コア研究所教授安藤弘宗、同助教河村奈绪子、中部大学生命健康科学部教授古川钢一との共同研究で、がん细胞が分泌した细胞外小胞注1が正常な细胞と结合する分子机构を明らかにしました。
近年、细胞间の情报伝达の担い手として、细胞外小胞が注目されています。特に、がん细胞が分泌した细胞外小胞が、がん化していない他臓器の细胞に取り込まれると、その近傍にがん细胞が転移しやすい环境が形成されると言われていて大変ホットな研究対象となっています。しかし、この细胞外小胞が标的细胞に取り込まれる前に、どのように选択的に结合するのか、その机构が明らかではありませんでした。そこで、本研究では、细胞外小胞を１粒子ずつ観察しつつ、标的细胞上の细胞外マトリックス注2を空间精度21苍尘で、疑似リアルタイムに超解像动画観察注3する手法を开発しました。これらの方法により、ラミニンとインテグリン注4α6β1またはα6β4の结合を介して细胞外小胞が细胞に结合することを明らかにしました。そして、细胞形质膜とは违い细胞外小胞膜内层では、主要なインテグリン活性化分子であるタリン１やキンドリン２注5が机能せず、膜上のテトラスパニン颁顿151注6によりインテグリンが活性化されていることを明らかにしました。また、インテグリンとは别に细胞外小胞中の糖脂质ガングリオシドの骋惭1がラミニンに结合することを见出しました。また、细胞外小胞とラミニンの结合が、血管内皮细胞の血管新生様の形态変化の诱导に必须であることを明らかにしました。
本研究成果は、日本時間2025年4月30日にJournal of Cell Biology誌で発表されました。
本研究の概要図
本研究のポイント
- がん细胞が分泌した细胞外小胞が细胞外マトリックスの一つであるラミニンに结合することで标的の正常细胞に结合することを明らかにしました。
- 细胞外小胞上のインテグリンα6β1、α6β4が、颁顿151の补助により活性化されて、ラミニンへの结合能を担うことを特定しました。一方、细胞形质膜とは违い细胞外小胞では、タリンなどによる细胞质侧からのインテグリンの活性化は起こらないことも明らかにしました。
- がん细胞由来の细胞外小胞が血管内皮细胞へ取り込まれた后、この细胞の形态変化を诱导しましたが、内皮细胞表面のラミニンへの细胞外小胞の结合が必须であることを明らかにしました。
- 细胞外小胞の分子机构の解明により、医学?薬学分野への応用が期待できます。
详しい研究内容について
がん细胞由来细胞外小胞の标的细胞表面への结合机构を分子レベルで解明
论文情报
- 雑誌名：Journal of Cell Biology
- 论文名：Extracellular vesicles adhere to cells primarily by interactions of integrins and GM1 with laminin
- 着 者：Tatsuki Isogai, Koichiro M. Hirosawa, Miki Kanno, Ayano Sho, Rinshi S. Kasai, Naoko Komura, Hiromune Ando, Keiko Furukawa, Yuhsuke Ohmi, Koichi Furukawa, Yasunari Yokota, Kenichi G. N. Suzuki
- 顿翱滨：
谢辞
科学技術振興機構CREST (JPMJCR18H2)、国立がん研究センター研究開発費(2023-A-03)、JSPS科研費基盤研究B (JP24K01974)、挑戦的研究(JP24K21944)、2023年度武田科学振興財団研究助成
用语解説
- 注1 細胞外小胞：
様々な細胞から分泌される粒径40～1,000 nmの小胞。miRNAのような核酸やタンパク質などを含み、これらを離れた細胞へ運ぶことで細胞間の情報伝達を媒介する。 - 注2 細胞外マトリックス：
细胞外に存在し、细胞の足场や细胞の形质制御の役割を持つタンパク质群。主要な构成分子として、フィブロネクチン、ラミニン、コラーゲンなどがある。 - 注3 超解像動画観察：
通常の光学顕微镜が持つ分解能の限界を超えた顕微镜観察。本研究では高速1分子蛍光観察技术をもとに、当研究室で発展させた诲厂罢翱搁惭（直接确率的光学再构筑顕微镜法）超解像「动画」観察技术を用いた。 - 注4 インテグリン：
细胞の接着に関わる细胞膜贯通タンパク质。αサブユニットとβサブユニットを一つずつ含むヘテロダイマーを形成することで、细胞外の様々な分子と结合する。主に细胞外マトリックスの构成分子と结合し、サブユニットの组み合わせに応じて、结合する分子が异なる。 - 注5 タリンとキンドリン：
インテグリンは细胞内外で机能の活性化を受ける。细胞质中のタリンやキンドリンは主要なインテグリン活性化分子であり、インテグリンと细胞骨格との会合体形成やインテグリンを介したシグナル伝达に関わる。 - 注6 CD151：
细胞膜中の4回膜贯通タンパク质、テトラスパニンファミリーの一种。ラミニンの结合に関わるインテグリンα３やα６と相互作用して、インテグリンの机能を活性化する。
