糖锁の生合成を糖锁自身が制御する仕组みを発见
岐阜大学糖鎖生命コア研究所の木塚 康彦教授、自然科学技術研究科修了生の長田菜緒子さんらの研究グループは、ミシシッピ大学、広島大学、大阪大学との共同研究で、タンパク質に付いた糖鎖1)の枝分かれ构造が、この枝分かれを作る酵素の働きを抑える、つまり特定の糖锁が自分自身の生合成を抑えるという新たな仕组みを発见しました。
タンパク质に付く糖锁には膨大な种类があり、细胞の中で多くの糖锁合成酵素により作られます。それぞれの糖锁の量はこれら酵素の働きにより正しく制御され、それが疾患により异常となることが报告されていますが、酵素の働きを制御する仕组みはよくわかっていません。
骋苍罢-滨痴补と骋苍罢-滨痴产2)はそれら糖锁合成酵素の一つで、糖锁の枝分かれを作ります。骋苍罢-滨痴补を欠损するマウスは糖尿病様の症状を示すことから、骋苍罢-滨痴补は糖尿病との関连が示されています。また、骋苍罢-滨痴补と-滨痴产は、他の糖锁合成酵素が持たないレクチンドメイン3),4)（糖锁结合领域）を分子内に持っていますが、その役割は不明でした。本研究では、このレクチンドメインが、糖锁を持つ基质5)タンパク质の认识に必要であることを明らかにしました。さらに、骋苍罢-滨痴补と-滨痴产自身にも糖锁が付いており、この酵素自身の糖锁が枝分かれ构造を持つと、レクチンドメインに结合してその机能を阻害し、骋苍罢-滨痴补と-滨痴产による枝分かれ形成を低下させることがわかりました。
本研究は、特定の糖锁が自分自身の合成を阻害するという、糖锁による自己抑制の仕组みを初めて示しました。以上の成果は、复雑な糖锁形成の仕组みの解明と、糖尿病の病态解明や治疗薬开発への応用が期待されます。
本研究成果は、现地时间2024年9月27日付で『iScience』に掲载されました。また本研究は、文部科学省の大规模学术フロンティア促进事业「ヒューマングライコームプロジェクト」により支援を受けました。
本研究の概要図
発表のポイント
- タンパク质に付いた糖锁に枝分かれを作る酵素骋苍罢-滨痴补と骋苍罢-滨痴产は、特徴的なレクチンドメイン（糖锁结合领域）を持つ
- 骋苍罢-滨痴补と-滨痴产のレクチンドメインは糖锁を付ける相手のタンパク质を见分ける
- 骋苍罢-滨痴补と-滨痴产自身にも糖锁が付いており、自分自身の糖锁がレクチンドメインに结合する。この结合によって酵素の糖锁枝分かれを作る働きが阻害される
- 特定の构造の糖锁が、同じ构造の糖锁の合成を抑制するという、自己制御の仕组みを発见した
详しい研究内容について
论文情报
- 雑誌名：iScience
- 论文名：Self-regulation of MGAT4A and MGAT4B activity toward glycoproteins through interaction of lectin domain with their own N-glycans
- 着 者：Naoko Osada, Sushil K. Mishra, Miyako Nakano, Yuko Tokoro, Masamichi Nagae, Robert J. Doerksen and Yasuhiko Kizuka
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- 论文公开鲍搁尝：
- 1) 糖鎖：
グルコース(ブドウ糖)などの糖が锁状につながった物质。游离の状态で存在するものもあれば、タンパク质や脂质に结合した状态のものもある。デンプン、グリコーゲンなどの多糖は数多くの糖がつながり、糖锁だけで游离の状态で存在する。一方タンパク质に结合したものは、数个から20个程度の糖がつながったものが多い。 - 2) GnT-IVa, GnT-IVb：
糖锁を合成する糖転移酵素の一种で、细胞の中のゴルジ体に存在し、β1,4分岐という糖锁の枝分かれ构造を作る。骋苍罢-滨痴补と滨痴产はアミノ酸配列の类似性が高く、性质が极めてよく似ている。 - 3) レクチン：
様々な糖锁や糖と选択的に结合するタンパク质の総称。糖锁と结合するタンパク质であっても、抗体はレクチンに含まれない。ヒトの体内のレクチンは、先天性免疫などに重要な役割を果たす。 - 4) ドメイン：
タンパク质の构造の一部のうち、他の部分とは独立して折り畳まれた领域のこと。一般に、タンパク质は复数のドメインからなる。 - 5) 基質：
化学反応における出発物质のこと。反対に、化学反応の结果できるものを生成物（产物）と言う。酵素は、自身が触媒する反応において、特定の构造を持った基质を厳密に认识することから、基质と酵素は键と键穴の関係に例えられる。
