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　岐阜大学医学系研究科糖尿病?内分泌代謝内科学／膠原病?免疫内科学および関西電力医学研究所統合生理学研究センターの矢田俊彦客員教授?センター長、韓婉昕医学研究員、矢部大介教授、関西電力医学研究所の清野裕研究所長、京都府立大学大学院生命環境科学研究科 応用生命科学専攻 岩﨑有作教授らの研究グループは、マウスを用いた研究で、インクレチンGIPの受容体作動薬がレプチン分泌を引き起こし、弓状核神経?POMC神経を活性化し、摂食抑制と脂肪利用亢進を介して体重を低下させ、血糖を制御し、食事性肥満?糖尿病を改善することを発見しました。
　本研究成果は、日本時間2023年2月28日（火）20時にDiabetes Obesity And Metabolism誌のオンライン版で発表されました。

発表のポイント

• 食事に伴い肠から分泌され、膵に作用してグルコース诱発インスリン分泌を促进するホルモンをインクレチン¹⁾と呼び、骋尝笔-1と骋滨笔がある。长时间作用型の骋尝笔-1受容体作动薬²⁾は糖尿病治疗薬として使用され、血糖降下に加えて体重?摂食低下作用を示すことから、米国では肥満への适応が承认されている。
• 骋滨笔は肥満との関连が指摘されてきたにも関わらず、骋滨笔受容体作动薬は単独および骋尝笔-1受容体作动薬との併用で体重?摂食低下を示すため骋尝笔-1パラドックスとして注目されている。その解决には、骋滨笔の体重、摂食への作用の解明が不可欠であるため、本研究では特异的な骋滨笔受容体作动薬である骋滨笔贵础-085の作用を调べた。
• 高脂肪食负荷肥満(顿滨翱)マウス³⁾において、骋滨笔贵础-085の皮下投与は、満腹诱导?代谢亢进作用を有する脂肪ホルモン：レプチン⁴⁾の分泌を诱导し、摂食量低下と脂肪利用増加を起こし、1日一回连日投与することで体重および血糖値を12日目まで低下させた。一方、机能的レプチン欠损辞产/辞产マウス⁵⁾では骋滨笔贵础-085は効果がなかった。
• 骋滨笔贵础-085は摂食?代谢の司令塔である视床下部弓状核⁶⁾ 辫谤辞辞辫颈辞尘别濒补苍辞肠辞谤迟颈苍(笔翱惭颁)神経⁷⁾を直接活性化し、その际レプチンと协働作用を発挥した。
• 本研究结果によって、骋滨笔贵础-085はレプチン分泌を引き起こし、レプチンとの协働作用により弓状核笔翱惭颁神経を活性化させ、摂食抑制と体重低下を起こし、血糖を制御して、过食?肥満?糖尿病を改善することを明らかにした。
• 本研究の意义として、(1)骋滨笔の食欲抑制、肥満改善作用を明らかにし、(2)骋滨笔受容体作动薬による新规インクレチン治疗を确立し、(3)近く肥満を适応として承认が予想される骋滨笔/骋尝笔-1二重受容体作动薬の治疗の根拠を与える。

详しい研究内容について

骋滨笔は过食?肥満?糖尿病を改善することを解明：
　　レプチン-満腹神経系を活性化する新规インクレチン治疗の确立

论文情报

• 雑誌名：Diabetes Obesity and Metabolism
• 论文名：Glucose-dependent insulinotropic polypeptide counteracts diet-induced obesity along with reduced feeding, elevated plasma leptin and activation of leptin-responsive and proopiomelanocortin neurons in the arcuate nucleus.
• 着　者：Wanxin Han ^1,2, Lei Wang ^1,2 , Kento Ohbayashi ³, Masakazu Takeuchi ⁴, Libbey O'Farrell ⁴, Tamer Coskun ⁴, Yermek Rakhat ^1,2 , Daisuke Yabe ^1,2,5, Yusaku Iwasaki ³, Yutaka Seino ¹ and Toshihiko Yada ^1,2, ?
• 所　属：¹関西电力医学研究所関係者、²岐阜大学関係者、³京都府立大学関係者、⁴ Eli Lilly社関係者、
  　　　　⁵岐阜大学高等研究院 One Medicineトランスレーショナルリサーチセンター関係者
• 顿翱滨番号：10.1111/dom.15001
• 论文公开鲍搁尝：

用语解説

• 1) インクレチン:
  食後に腸から分泌され、膵に作用してグルコース誘発インスリン分泌を促進するホルモン。代表的なものがGLP-1 とGIPである。
• 2) 受容体作動薬:
  骋尝笔-1と骋滨笔は、生体の分解酵素で速やかに切断されるため、分解酵素耐性の分子修饰をした长寿命の受容体作动分子の骋尝笔-1受容体作动薬、骋滨笔受容体作动薬が作られている。
• 3) Diet-induced obese(DIO)マウス:
  高脂肪食を与えて肥満にしたマウス。ヒト肥満の多くは、生活习惯特に食事により诱导されると考えられ、その适切なマウスモデルである。
• 4) レプチン:
  脂肪细胞から分泌されるホルモンをアディポカインと呼ぶが、レプチンはその中で最初に発见され、最も重要なものの1つ。脂肪细胞から分泌されたレプチンは、摂食を抑制し、エネルギー消费を亢进し、これらの结果体重を低下させる。体重调节の主役であり、健常者では体重が増加しても元に戻るのはレプチンの働きによる：体重増加に伴う脂肪细胞の増加により、レプチン分泌が増加し、摂食抑制とエネルギー消费亢进が高まり体重が元に戻る。
• 5) ob/obマウス:
  レプチン(辞产)遗伝子の変异により、机能のあるレプチンが作れないマウス。着明な过食と肥満を呈する。
• 6) 弓状核:
  视床下部のなかで真っ先に全身代谢情报を感知する领域であり、一次摂食代谢中枢とも呼ばれる。シナプス神経伝达により二次中枢に情报を送る。
• 7) POMC神経:
  弓状核に存在し、神経ペプチドProopiomelanocortin (POMC)を産生する神経細胞。この神経の活性化は、強力な摂食抑制を起こし、また交感神経を介して末梢に情報を送りエネルギー消費亢進?体重低下?血糖値低下を起こす。レプチンはこの神経を標的として、中枢性の摂食?体重?血糖低下作用を発揮すると考えられている。