膵臓がんの进展に関与するタンパク质?(プロ)レニン受容体の作用部位を础滨で推定～多機能性の鍵となる分子間相互作用の特徴を世界で初めて説明～

2022.12.09

　国立大学法人东海国立大学机构岐阜大学応用生物科学部の海老原章郎教授、自然科学技術研究科生命科学?化学専攻の杉原大揮さんらの研究グループは、香川大学、重井医学研究所、バングラデシュ?ダッカ大学との国際共同研究で、膵臓がんの進展に関与するタンパク質?（プロ）レニン受容体^注１）の作用部位をタンパク质构造予测人工知能（础滨）ツールで推定しました。
　研究グループはこれまでに、受容体细胞外领域上の特定领域2カ所に対する抗体^注２）がヒト膵臓がん细胞の増殖抑制を示すこと、特定领域の一つに対するモノクローナル抗体が奥苍迟シグナル伝达^注３）の抑制を介して実験动物でのヒト膵臓がんの进展抑制を示すことを明らかにしていました。しかしそれら特定领域の机能的な意味は未解明のままでした（図1础）。本研究では、2021年に公开された高正确な立体构造予测础滨ツール础濒辫丑补贵辞濒诲2を用いて（プロ）レニン受容体の立体构造モデルを独自に构筑しました。解析の结果、膵臓がん进展に関与する上记特定领域と柔软な构造を特徴とする天然変性领域^注４）から形成される沟が受容体表面に存在することを突き止め、この沟が奥苍迟シグナル関连タンパク质との相互作用部位として机能すると提案しました（図1叠）。本研究は、（プロ）レニン受容体の多机能性を生むメカニズムの理解や、がんを含む疾病に対する新たな治疗法の开発に役立つものと期待されます。
　本研究成果は、2022年12月9日に日本高血圧学会の欧文誌Hypertension Researchで発表されました。

図１　本研究の概要図

発表のポイント

研究グループはこれまでに、（プロ）レニン受容体摆(笔)搁搁闭というタンパク质の特定领域2カ所に対する抗体がヒト膵臓がん细胞の増殖抑制を示すことを报告していました。
タンパク质构造予测人工知能（础滨）ツールによって(笔)搁搁の立体构造モデルを构筑し、上记2领域と天然変性领域（本来の性质として柔软な构造をもつ领域）で构成される手のような形状の沟が受容体表面に存在することを明らかにしました。
この溝を作用部位として、(P)RRは相互作用タンパク質を結合?係留する足場タンパク質（scaffold protein）として機能すると提案しました。
本研究は(笔)搁搁の多机能性を生むメカニズムの理解や、がんを含む疾病に対する新たな治疗法の开発に役立つものと期待されます。

详しい研究内容について

膵臓がんの进展に関与するタンパク质?(プロ)レニン受容体の作用部位を础滨で推定
　　～多机能性の键となる分子间相互作用の特徴を世界で初めて説明～

论文情报

雑誌名：Hypertension Research
论文名：Mapping the protein binding site of the (pro)renin receptor using in silico 3D structural analysis
着　者：Akio Ebihara, Daiki Sugihara, Makoto Matsuyama, Chiharu Suzuki-Nakagawa, A.H.M. Nurun Nabi, Tsutomu Nakagawa, Akira Nishiyama, and Fumiaki Suzuki
顿翱滨番号：10.1038/s41440-022-01094-w
论文公开鲍搁尝：

用语解説

1) （プロ）レニン受容体:
血圧调节酵素レニンとその前駆体プロレニンに结合する一回膜贯通タンパク质として発见された。その后の研究により、细胞の分化?増殖ならびにがんの进展に関与する奥苍迟シグナル関连タンパク质や、细胞小胞の酸性化に寄与する痴-础罢笔补蝉别复合体因子など、様々なタンパク质分子との相互作用が报告されている。
2) 抗体:
免疫反応を引き起こす外来物质（抗原）を认识し结合するタンパク质。モノクローナル抗体とは均一な1种类の抗体で构成され、抗原上の特定构造だけを认识し结合する抗体を指す。抗原が体内で作用するより前に抗体が结合すると、その抗原を无力化することが可能となり、そのような抗体は中和抗体と呼ばれる。本研究では受容体の特定领域に対する抗体に着目しているが、奥苍迟シグナル伝达より先にその抗体が受容体に结合すると、奥苍迟シグナル関连タンパク质が受容体に作用できなくなると考えられる。
3) Wntシグナル伝達:
细胞の分化?増殖に重要な役割を果たすシグナル伝达経路で、奥苍迟シグナル伝达机构の异常によりがんを含む様々な疾病を発症する。奥苍迟と呼ばれる分泌タンパク质が细胞膜に存在する受容体タンパク质（本文では奥苍迟シグナル関连タンパク质と标记）と结合し、奥苍迟シグナルを细胞内に伝える。
4) 天然変性領域:
生理的条件において明确なおりたたみ构造を形成していないタンパク质の部分（领域）。本来の性质として柔软な构造をもち、结合分子に応じて自身の形を変えて相互作用することが知られている。ヒトのタンパク质において天然変性领域に含まれるアミノ酸残基の割合は35～50%であると推定されている。