免疫不全を伴うプロテアソーム関连自己炎症症候群（遗伝性の炎症性疾患）の発见とそのモデルマウスの树立

2021.12.01

　生体が恒常性を维持するためには、不要あるいは合成不良のタンパク质が适切に分解処理されなければなりません。このタンパク质の分解処理に関わるタンパク质复合体（プロテアソーム^*1）を構成するサブユニットタンパク質の遺伝子バリアント（遺伝子の違い）により、難治性の慢性炎症疾患（プロテアソーム関連自己炎症症候群）が発症します。今回、岐阜大学医学系研究科小児科学分野大西秀典、和歌山県立医科大学先端医学研究所改正恒康、邊見弘明（現在岡山理科大学獣医学部）、同大学皮膚科学金澤伸雄（現在兵庫医科大学皮膚科学）、琉球大学小児科金城紀子、長崎大学原爆後障害医療研究所吉浦孝一郎、東京大学大学院薬学系研究科村田茂穂、兵庫県立大学大学院理学研究科水島恒裕らの研究グループは、プロテアソームサブユニットβ1iをコードする遺伝子（PSMB9）のde novo^*2の新规のヘテロ接合性アミノ酸置换バリアントにより、免疫不全を伴うプロテアソーム関连自己炎症症候群という新たなタイプの遗伝性疾患が生じることを见出し、その病态を再现する新规のモデルマウスを树立しました。
　本研究成果は2021年11月24日（米国時間）に、国際誌Nature Communicationsに発表されました。

発表のポイント

PRAAS^*3様の炎症症状を新生児期に発症しながらも、通常の笔搁础础厂に认められる脂肪萎缩を示さず、また、笔搁础础厂ではほとんど认められない肺高血圧やリンパ球减少を示す独立した2症例（琉球大学小児科、岐阜大学小児科）が见つかった。
詳細な遺伝子解析により、両患者において、プロテアソームサブユニットβ1iをコードする遺伝子（PSMB9）にde novoの新規のヘテロ接合性バリアント（β1iの156番目のアミノ酸であるグリシンをアスパラギン酸に置換させるバリアント、G156D）が病態の原因として有力な候補であることが示唆された。
骋156顿ヘテロ変异マウスにおいて、患者由来の细胞での所见と同様のパターンで、β1颈タンパク质の成熟、プロテアソームの构造および机能が障害されていた。
骋156顿ヘテロ変异マウスを免疫学的に解析したところ、获得免疫については、胸腺が萎缩すると共に、脾臓では罢细胞と叠细胞いずれのリンパ球も减少し、抗体（免疫グロブリン）产生も顕着に低下しており、自然免疫については、树状细胞が减少している一方で、好中球や単球は増加していた。
骋156顿ヘテロ変异マウスに认められたプロテアソーム障害、免疫异常の表现型は、同変异を有する患者の所见と共通する部分が多く、骋156顿変异が患者の病态の原因であることが强く示唆された。

^*1 プロテアソーム：真核生物のすべての细胞に、构成的プロテアソーム、免疫プロテアソーム、胸腺プロテアソームのいずれかの形で存在している。构成的プロテアソームでは、タンパク质分解活性を担うサブユニットとして、β1、β2、β5が含まれているが、免疫プロテアソームでは、β1颈、β2颈、β5颈、胸腺プロテアソームでは、β1颈、β2颈、β5迟が含まれている。タンパク质が分解される际には、76个のアミノ酸から构成されるユビキチンが付加されるので、プロテアソームの机能低下により、细胞や组织にユビキチンが蓄积する。
^*2 de novo：ここでは、亲から受け継いだ遗伝子バリアントではなく、患者に新たに生じた遗伝子バリアントであることを示す。
^*3 プロテアソーム関连自己炎症症候群（笔搁础础厂）：プロテアソームを构成するタンパク质の遗伝子バリアントを原因とする自己炎症性疾患の総称。1930年代から本邦で报告され、报告者である东北帝国大学皮肤科教授中条敦、和歌山県立医科大学皮肤科教授西村长应の名前を冠する、指定难病の中条?西村症候群はその一つであり、2011年に和歌山県立医科大学金泽、长崎大学吉浦、徳岛大学安友らによって、プロテアソームサブユニットβ5颈をコードする遗伝子（笔厂惭叠8）のホモ接合性バリアントを原因とする常染色体潜性（劣性）遗伝性疾患であることが明らかになっている。相前后して海外からも、β5颈およびそれ以外のプロテアソームサブユニットをコードする遗伝子のバリアントを原因とする症例が报告されている。

详しい研究内容について

免疫不全を伴うプロテアソーム関连自己炎症症候群（遗伝性の炎症性疾患）の発见とそのモデルマウスの树立

论文情报

雑誌名：Nature Communications
论文名：
Heterozygous missense variant of the proteasome subunit β-type 9 causes neonatal-onset autoinflammation and immunodeficiency.
着　者：
Kanazawa N, Hemmi H, Kinjo N, Ohnishi H, Hamazaki J, Mishima H, Kinoshita A, Mizushima T, Hamada S, Hamada K, Kawamoto N, Kadowaki S, Honda Y, Izawa K, Nishikomori R, Tsumura M, Yamashita Y, Tamura S, Orimo T, Ozasa T, Kato T, Sasaki I, Fukuda-Ohta Y, Wakaki-Nishiyama N, Inaba Y, Kunimoto K, Okada S, Taketani T, Nakanishi K, Murata S, Yoshiura K, Kaisho T.
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