蘑菇传媒

　このたび，本学工学部化学?生命工学科 喜多村徳昭助教が米?ハーバード大学留学中に関わった研究の成果が，2016年5月19日付のNatureに掲載されましたのでお知らせします。喜多村助教は岐阜大学工業倶楽部（工学部同窓会）による工学振興基金を受けて渡航され，留学期間は2013年4月～2014年3月です。

　本研究成果は，米?ハーバード大学Andrew G. Myers教授らが開発したマクロライド系抗生物質の実用的な全合成経路を報告したものであります。従来の方法よりも非常に容易に合成ができるだけでなく，その収量も格段に増やせることから，彼らの手法は今後の新しい抗生物質の開発に大いに役立つものであります。
　抗生物质は，细菌等の増殖や机能を阻害する化合物として私たちの生活に欠かせない存在であります。细菌の抗生物质への耐性（薬剤耐性）の拡大は深刻な问题であり，これまで以上に効果的な治疗薬の开発が急务となっています。现在使用されているマクロライド系抗生物质（抗菌薬）の多くは，天然由来物质の部分修饰（半合成：构造の一部分について少しずつ合成を行う）によって作られており，その过程は非常に复雑であり，合成できる抗生物质はごく少量であります。単纯な构造の低分子化合物から一つひとつ作り上げる方法（全合成）も提唱されていますが，リニア合成法（直线型合成法）ではステップ数の多さ，得られる量ともに半合成と同様の课题を持ち，目的とする抗生物质以外の合成は容易ではありませんでした。

　惭测别谤蝉教授らの研究グループでは，従来の方法より単纯かつ柔软な过程を経たマクロライド系抗生物质のコンバージェント合成法（収束的合成法：モジュラーアプローチ）を开発しました。この方法は，合成できる目的物の量を飞跃的に増加させるのみならず，多様な构造をもつ抗生物质の合成への応用が可能で，非常に优れた合成方法ということができます。実际に，惭测别谤蝉教授らは，３００种类以上のマクロライド系抗生物质を合成し，それらの抗菌活性を検証しました。
　収束的合成の键となるのは「ビルディングブロック」です。目的とする抗生物质を得るための効率的な合成経路を决定（逆合成解析）し，合成可能な単位となる化合物（モジュール）を选定します。これをビルディングブロックと呼びます。ビルディングブロックを合成する过程と，それらを组み合わせる过程とに分け，目的である抗生物质を合成します。
　本学の喜多村助教は，主にこのビルディングブロック（全８种类のうち３种类）の作成に贡献しました。

　小さいブロックを组み合わせて自动车を作成する场合を考えてみます。従来のリニア合成法では，例えば自动车の底の部分から作る场合は，まず底を作成し，その底に少しずつブロックを足して最终的に车を形作るイメージです。何度もブロックを足して作成するため，どうしても烦雑な过程となります。また，目的とする车の种类が変わった场合，スタート地点である「底の作成」からやり直す必要があります。

　これに対して今回の方法では，自动车の底，エンジン，天井，ドアといったパーツをあらかじめ用意し，それらを组み合わせることで自动车を作成するイメージです。従来の方法に対して，シンプルな过程となり，また，违う形状の车を作りたい场合でも，エンジンはそのままで，天井やドアといったボディについて违うパーツを準备すれば，作成が可能です。この例の中での"パーツ"１つ１つが，本学喜多村助教が作成に贡献した「ビルディングブロック」に相当します。
　本手法により合成したマクロライド系抗生物质を様々な病原性细菌に対して评価したところ，大半の化合物が抗菌活性を持っており，既存のマクロライド系抗生物质に耐性を持つ菌株に対しても强い効果を示すものもありました。
　これにより，今までマクロライド系抗生物质の使用が难しかったケースや，细菌耐性が生まれてしまったケースにおいても，使用が可能になるなどの効果が见込めます。また，今回开発された抗生物质の合成方法は，他の抗生物质の合成にも応用できるものであり，効率的な抗生物质の开発に繋がることが期待されます。

発表论文

论文タイトル

A platform for the discovery of new macrolide antibiotics

着者

Ian B. Seiple1*?, Ziyang Zhang1*, Pavol Jakubec1, Audrey Langlois-Mercier1?, Peter M. Wright1?, Daniel T. Hog1?, Kazuo Yabu1?,Senkara Rao Allu1, Takehiro Fukuzaki1, Peter N. Carlsen1, Yoshiaki Kitamura1?, Xiang Zhou1, Matthew L. Condakes1?,Filip T. Szczypiński1?, William D. Green1? & Andrew G. Myers1 1Department of Chemistry and Chemical Biology, Harvard University, Cambridge, Massachusetts 02138, USA. ?Present addresses: Department of Pharmaceutical Chemistry, University of California, San Francisco, California 94158, USA (I.B.S.); Novartis Pharma AG, Chemical and Analytical Development, CH-4002 Basel, Switzerland (A.L.-M.); McKinsey and Company, 55 East 52nd Street, 21st Floor, New York, New York 10022, USA (P.M.W.); Bayer Pharma AG, Medicinal Chemistry, Müllerstrasse 178, 13353 Berlin, Germany (D.T.H.); Medicinal Chemistry Research Laboratories, Daiichi Sankyo Co., Ltd, Shinagawa R&D Center, 1-2-58 Hiromachi, Shinagawa, Tokyo 140-8710, Japan (K.Y.); Department of Chemistry and Biomolecular Science, 蘑菇传媒,1-1 Yanagido, Gifu 501-1193, Japan (Y.K.); Department of Chemistry, University of California, Berkeley, California 94720, USA (M.L.C.); Department of Chemistry, University of Cambridge, Lensfield Road, Cambridge CB2 1EW, UK (F.T.S.); Trinity College, University of Cambridge, Cambridge CB2 1TQ, UK (W.D.G.). *These authors contributed equally to this work.

掲载誌：

Nature (Published : 19 May 2016| doi:10.1038/narute 17967)